Zespół Perraulta ma już swój gen

Zespół Perraulta charakteryzuje się głuchotą u mężczyzn i kobiet, objawami neurologicznymi u niektórych osób. U kobiet dodatkowo występuje dysgenezja jajników, co oznacza, że zamiast jajników występują u nich nieprawidłowo ukształtowane gonady, kobiety te nigdy nie miesiączkują i są bezpłodne. Cechy zespołu Perrault mogą występować u poszczególnych osób, dotkniętych tą chorobą, w różnym nasileniu.

Dr Mary-Claire King przebadała niewielką rodzinę, w której znajdowały się dwie siostry z zespołem Perraulta. Obie cierpiały na głuchotę i dysgenezję jajników oraz objawy neurologiczne, przy czym u jednej z sióstr były one bardziej nasilone.

Tradycyjnymi metodami sekwencjonowania DNA nie dało się znaleźć genu, charakterystycznego dla zespołu Perraulta w tej rodzinie.

"Ponieważ rodzina była mała i niespokrewniona, standardowe techniki mapowania genetycznego raczej nic by tutaj nie wniosły" - powiedziała dr King. - "Zamiast posługiwać się więc tradycyjnymi metodami (sekwencjonowanie całości genomu) w celu znalezienia czynnika genetycznego odpowiedzialnego za zespół Perraulta w tej rodzinie, postawiliśmy na sekwencjonowanie całego egzonu."

Egzon to odcinek genu, który koduje białko. Poza egzonami człowiek posiada w swoich genach odcinki niekodujące, zwane intronami oraz m.in. fragmenty promotorowe. Sekwencjonowanie całości genomu jest drogie i żmudne. Odczytywanie poszczególnych par zasad egzonów o wiele szybsze i tańsze.

Dr King odkryła gen HSD17B4, gdy zsekwencjonowała egzon jednej z sióstr i potwierdziła, że mutacja w tym genie jest charakterystyczna dla zespołu Perraulta.

Gen ten koduje białko DBP, czyli wielofunkcyjny enzym 17ß hydroksysteroidową dehydrogenazę typu 4, włączoną w metabolizm lipidów.

Dr King odczytała dwie odmiany (allele) tego genu: Y217C i Y568X, czyli dwie mutacje, z których każda odpowiadała za inną zmianę w enzymie 17ß hydroksysteroidowej dehydrogenazy typu 4. Ponieważ gen HSD17B4 jest heterozygotą (ma zróżnicowane allele tego samego genu w tym samym miejscu na chromosomach homologicznych) nasilenie objawów choroby Perraulta zależy od przewagi danej odmiany i stopnia ekspresji zmutowanego genu.

"Mutacje w HSD17B4 powodują poważny zespół zwany brakiem DBP, który generalnie kończy się śmiercią w przeciągu pierwszych dwu lat życia." - mówi dr King. - "Do tej pory nie zaobserwowano dziewcząt z brakiem DBP, które przetrwałyby okres dojrzewania, tak więc nieprawidłowości w rozwoju jajników nie wiązano wcześniej z tą chorobą. Kilka osób z brakiem DBP, żyjących dłużej, wykazywało jedynie utratę słuchu i dysfunkcje neurologiczne."

Ze względu na to, że obie badane siostry były heterozygotami (czyli miały zróżnicowane allele tego samego genu w tym samym miejscu na chromosomach homologicznych), a mówiąc ogólnie - ekspresja zmutowanego HSD17B4 w heterozygocie jest znacznie osłabiona, stąd schorzenie polegające na braku DBP okazało się łagodniejsze i pozwoliło dziewczętom na dalsze życie.

Jak podsumowuje dr King "Nasze badanie wskazało, że sekwencjonowanie całego egzonu może ujawnić ważne geny w małych, niespokrewnionych rodzinach; zespół Perraulta jest genetycznie heterozygotyczny; zespół Perraulta i brak DBP dają podobne objawy kliniczne; łagodna postać braku DBP może nie być w związku z tym zdiagnozowana." 

PAP - Nauka w Polsce, Małgorzata Nowak

bsz