Nowa klasa antybiotyków pozbawi bakterie żelaza

Zapalenia dróg moczowych (ZUM) są najczęstszymi infekcjami leczonymi ambulatoryjnie w USA – według danych U.S. Department of Health and Human Services rocznie odnotowuje się 11 milionów przypadków, a koszty lecenia szacowane są na 5 miliardów dolarów rocznie.

Szczególnie zagrożone ZUM są kobiety. Co najmniej połowa z nich cierpi na ZUM w ciągu swojego życia, a niemal co trzecia będzie z tego powodu leczona przed 24. rokiem życia. W wielu przypadkach infekcje nawracają, a powodujące je bakterie stają się coraz bardziej odporne na szeroką gamę antybiotyków.

Zakażenia układu moczowego mogą powodować szereg objawów klinicznych, w tym zapalenie pęcherza, odmiedniczkowe zapalenie nerek i zagrażającą życiu urosepsę.

„Nie da się powstrzymać ewolucji bakterii i rozwoju oporności na antybiotyki” - powiedziała Mary Rose Ronquillo, studentka studiów licencjackich, która pracuje w laboratorium doktora Scotta C. Eagona. - „Celem naszych badań jest opracowanie środka, który działa inaczej, niż obecnie stosowane leki - pozbawiając bakterie żelaza, kluczowego składnika odżywczego niezbędnego do ich przetrwania”.

Obecnie większość leków stosowanych w przypadku ZUM wywołanvch przez uropatogenne E. coli (UPEC) albo przerywa syntezę ściany komórkowej bakterii, albo zakłóca replikację bakteryjnego DNA. Ponieważ w drogach moczowych występuje niedobór żelaza, baterie UPEC wyewoluowały kilka sposobów pozyskiwania żelaza, na przykład poprzez produkcję cząsteczek zwanych sideroforami, które wychwytują żelazo związane z białkami gospodarza.

Naukowcy z California Polytechnic State University współpracowali przy tym projekcie ze specjalistami z University of Michigan School of Medicine. Ci ostatni wykazali wcześniej, że proces pozyskiwania żelaza może być celem dla ewentualnych leków na ZUM. Po przebadaniu prawie 150 000 związków zidentyfikowali 16, które powstrzymują rozwój bakterii w przy ograniczonej podaży żelaza. Spośród tych 16, dwa związki były związane z zakłóceniem bakteryjnego kompleksu TonB. Składa się on z trzech białek transbłonowych, które pomagają UPEC wchłaniać żelazo. Właśnie na tych dwóch związkach skoncentrowały się dalsze badania.

Szczególnie obiecujący okazał się 2 - {[(3-chloro-4-metoksyfenylo) amino] metylo} chinolin-8-ol, prościej nazywany „rusztowaniem hydroksychinolinowym”. To „rusztowanie” można modyfikować a wiele sposobów. Powstało już pięć odmian, a kolejne trzy są na etapie oczyszczania. Chociaż synteza potencjalnych leków jest stosunkowo prosta, oczyszczenie ich z innych substancji chemicznych użytych do ich przygotowania było wyzwaniem.

Autorzy zamierzają stworzyć „bibliotekę” związków, w przypadku których rusztowanie hydroksychinolinowe jest modyfikowane różnymi grupami funkcyjnymi. Znajdujące się w niej związki zostaną poddane badaniom przesiewowym, a następnie przetestowane na modelach zwierzęcych, aby sprawdzić, czy zabijają bakterie in vivo. Gdy zespół doktora Eagona zakończy przygotowywanie całej biblioteki hydroksychinoliny, planuje przebadać odmiany drugiej cząsteczki - rusztowania.

Ponieważ nowa klasa leków jest ukierunkowana na wychwyt żelaza, oczekuje się, że nie będą one miały wpływu na korzystne szczepy E. coli w innych regionach ciała. Poza drogami moczowymi żelazo jest w ludzkim organizmie łatwo dostępne, dlatego też utrudnianie jego wchłaniania nie powinno stanowić problemu dla bakterii. Natomiast większość obecnie stosowanych antybiotyków eliminuje wszystkie szczepy, w tym korzystną florę jelitową. To, że u ludzi nie ma odpowiednika bakteryjnego systemu TonB ogranicza porównaniu z innymi antybiotykami możliwość wystąpienia toksycznych skutków ubocznych. (PAP)

Autor: Paweł Wernicki

pmw/ zan/