Działanie niemal wszystkich leków opiera się ma zakłócaniu funkcji białek, zwykle poprzez wiązanie się z ich kluczowymi miejscami. Jednocześnie większość leków ma małe cząsteczki, które mogą przemieszczać się z krwioobiegu do komórek.

Problem w tym, że w przypadku wielu białek docelowych nadal nie udało się znaleźć małych cząsteczek, które wiązałyby się z kluczowymi miejscami, skutecznie je blokując. Stąd pomysł Craiga Crewsa z Yale University, który w 1998 wskazał, że zamiast blokować określone białka - wystarczy je selektywnie niszczyć.

Zespołowi Crewsa udało się uzyskać leki o nazwie PROTAC, które oznaczają docelowe białko "etykietką", dzięki której zostaje zniszczone przez komórkę. Pierwsze próby PROTAC na ludziach przeprowadzone zostały w roku 2020 z pozytywnym wynikiem. Obecnie trwają prace nad około 70 takimi lekami.

Przedostanie się do wnętrza komórki wymaga, by PROTAC miały małe cząsteczki. Nie jest łatwo znaleźć bezpieczne i skuteczne leki o takich właściwościach. Stąd pomysł, aby zająć się łatwiej dostępnymi białkami na powierzchni komórek.

Takie "wystające" białka można atakować dużymi cząsteczkami, takimi jak przeciwciała, które są łatwiejsze do opracowania i znacznie bardziej specyficzne niż leki drobnocząsteczkowe. Jako że około jednej trzeciej ludzkich białek obecnych jest na błonach komórkowych, możliwości działania w różnych chorobach są całkiem duże.

Zespół Xin Zhou z Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie w stanie Massachusetts zastosował zmodyfikowane przeciwciała (nazywane TransTAC). O ile dotychczas wypróbowane metody działały tylko w przypadku określonych typów komórek, zespół Zhou oparł się na białku błonowym zwanym receptorem transferyny, które bierze udział w pobieraniu żelaza i występuje w prawie każdym typie komórek. Jednocześnie poziom tego białka jest zazwyczaj dużo wyższy w komórkach nowotworowych, które potrzebują więcej żelaza niż normalne komórki.

Receptory transferyny, jak sama nazwa wskazuje, pobierają żelazo za pomocą białka zwanego transferyną. Jest ono uwalniane do krwi przez wątrobę, wiążąc się najpierw z żelazem, a następnie z receptorem transferyny. Wtedy błona komórkowa wokół kompleksu transferyna – receptor wybrzusza się do wewnątrz: powstaje pęcherzyk wewnątrz komórki.

Gdy pęcherzyk jest już w środku, do akcji wkraczają enzymy trawienne – żelazo zostaje wchłonięte, a receptor transferryny znów trafia na zewnętrzna błonę komórkową. Na całej powierzchni komórki proces ten może zachodzić nawet 500 razy na sekundę.

Wystarczy, że przeciwciało TransTAC zwiąże docelowe białko z receptorem transferyny, aby białko to także trafiło do pęcherzyka i zostało zniszczone przez enzymy.

Zespół Zhou stworzył TransTAC, których celem są trzy różne białka błonowe i wypróbował je na hodowlach komórek nowotworowych.

Wiele komórek nowotworowych ma na powierzchni na przykład białko zwane PD-L1, dzięki któremu nie są atakowane przez układ odpornościowy. Dopasowany do tego białak TransTAC obniżył poziom PD-L1 w komórkach raka piersi o 98 proc.

Na razie nie przeprowadzono jeszcze testów skuteczności TransTAC na zwierzętach, jednak wstępne testy bezpieczeństwa nie ujawniły żadnych szkodliwych skutków podawania tych przeciwciał. (PAP)

Paweł Wernicki

pmw/ zan/