Kolejny krok w stronę zrozumienia złożoności glejaków u dzieci

Wyniki zostały właśnie opublikowane w czasopiśmie "Cell Reports". Z polskich jednostek w badania byli zaangażowanie naukowcy reprezentujący Pracownię Neurobiologii Molekularnej z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN, Instytut "Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka" oraz Laboratorium Medycyny 3P z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Tym, co sprawia, że rozlane glejaki śródmózgowia (ang. Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG) są wyjątkowo trudne w leczeniu, jest ich lokalizacja – rosną wśród ważnych struktur, które kontrolują funkcje, takie jak oddychanie czy bicie serca. Cechą charakterystyczną tych nowotworów jest naciekanie na otaczające tkanki, co sprawia, że ich chirurgiczne usunięcie jest prawie niemożliwe – podano w informacji na stronie Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. 

"Niestety, pacjenci z DIPG mają bardzo złe rokowania, z przeżyciem mierzonym w miesiącach, co podkreśla pilną potrzebę skutecznych opcji leczenia" – podkreślił jeden z autorów publikacji dr hab. Jakub Mieczkowski, prof. Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, cytowany na stronie uczelni.

Jak podano, u ponad 80 proc. pacjentów z DIPG występuje mutacja w białku histonowym o nazwie H3.3, powodująca zastąpienie określonego aminokwasu (lizyny) metioniną w pozycji 27 (H3.3K27M). Białka histonowe łączą się z łańcuchem DNA i w ten sposób odgrywają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów. Charakterystyczna dla DIPG mutacja H3.3K27M zakłóca prawidłowe funkcjonowanie komórek, prowadząc do niekontrolowanego wzrostu guza.

"Wyniki przeprowadzonych przez nas badań stanowią krok naprzód w zrozumieniu złożoności glejaków u dzieci. Choć nie pozwalają jeszcze na wprowadzenie nowej terapii, badanie to rzuca nowe światło na potencjalne ścieżki terapeutyczne dla przeciwdziałania mutacji H3.3K27M. Przyczynia się ono do szerszej rozmowy na temat doskonalenia strategii leczenia guzów nowotworowych mózgu u dzieci" – tłumaczył Mieczkowski.

Jedną z potencjalnych możliwości terapii DIPG jest stosowanie inhibitorów deacetylaz histonów (HDAC), co było przedmiotem badań zespołu naukowców.

Zadaniem deacetylaz histonów jest m.in. modyfikowanie histonów na pozycji 27 i przez to wpływ na funkcjonowanie komórki. Testowane inhibitory HDAC hamują fizjologiczny proces modyfikowania histonów, co w komórkach nowotworowych daje możliwości terapeutyczne.

W ramach przeprowadzonych analiz badano wpływ inhibitora deacetylaz histonów, SB939 na poziomy białka H3.3K27M w komórkach DIPG. Jak podano w informacji, ten inhibitor nie był wcześniej badany w kontekście tego rodzaju nowotworów dziecięcych. W badaniach zaobserwowano znaczne obniżenie poziomów białka H3.3K27M w komórkach nowotworowych po zastosowaniu inhibitora SB939. Kompleksowa analiza epigenetyczna po potraktowaniu komórek inhibitorem SB939 wyjaśniła specyficzne lokalizowanie się zmutowanego wariantu histonu H3K27M na łańcuchy DNA i związaną z tym regulację ekspresji genów.

W ocenie Mieczkowskiego uzyskane przez zespół wyniki dodatkowo pozwalają na rozwój nowych ścieżek terapeutycznych, ponieważ "obecność innego typu histonu – H2A.Z sprawia, że utrata zmutowanego białka przebiega płynniej".

"Mówiąc prościej, nasze badanie wykazało, że gdy próbujemy obniżyć poziom zmutowanego białka za pomocą SB939, obecność określonego typu histonu (H2A.Z) wydaje się pomagać w skuteczniejszym działaniu tego procesu. Zrozumienie tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla opracowania lepszych strategii leczenia tych trudnych dziecięcych guzów mózgu" – podał naukowiec, który jest kierownikiem projektu "Rozszyfrowanie ‘kodu nukleosomalnego’ zmian dostępności chromatyny w komórkach nowotworu mózgu w odpowiedzi na terapię epigenetyczną", dotyczącego rozlanych glejaków śródmózgowia (https://projekty.ncn.gov.pl/opisy/396111-pl.pdf).

Jak podali naukowcy, uzyskane pozytywne wyniki badań przedklinicznych dają podstawę do dalszych analiz ich skuteczności i bezpieczeństwa w badaniach in vivo.

Nauka w Polsce

akp/ zan/